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细菌による组织内共生：肠管関连リンパ组织内に共生する
细菌群の発见および共生机构の解明

1．発表者
东京大学大学院医学系研究科　大学院生（博士课程）小幡高士
东京大学医科学研究所炎症免疫学分野　教授　清野宏　　　他

2．発表概要：
　 今回、当研究グループは腸管粘膜に存在するパイエル板などの腸管関連リンパ組織内に共生する、非常にユニークな細菌群を新たに見出しました。Alcaligenesをはじめとするこれら細菌群はヒトにおいても認められ、今後の臨床応用への発展も大いに期待されます。

3．発表内容：
　ヒトの粘膜の表面積は口腔、鼻腔、消化器、呼吸器、泌尿?生殖器を含めると、実に400m2（テニスコート約1.5面分）にも及び、皮膚表面積の200倍以上です。これら粘膜組織の中でも腸管は最も多くの細菌、ウイルスに常時曝露されています。腸管には一般に腸内細菌と呼ばれる共生細菌が棲みついており、宿主側の成長、疾病の発症等に密接に関わるだけでなく、宿主側も巧妙かつ柔軟な粘膜免疫システムを備えることで本来非自己である共生細菌に対して偽自己化を確立し、共生細菌を質?量ともに制御しています。この相互作用は極めて複雑かつ絶妙なバランスの上に成立しており、その複雑さゆえにこれまで分子?細胞?個体レベルでの機序解明がほとんどなされてきませんでした。また、腸内細菌のほとんどが難培養性細菌であり、これまでの培養法を基盤とした細菌学的手法のみでは実態の解明?把握が不十分だったことも本領域の進展を遅らせた大きな理由の1つです。しかし近年、16S rRNA遺伝子クローンライブラリー法をはじめとする非常に優れた微生物ゲノム解析手法が確立され、これにより高精度で難培養性細菌も含めた腸内細菌プロファイルを検出?精査することが可能となりました。
　培养可能细菌を用いたこれまでの报告から、肠内细菌の主要な取り込み口は、パイエル板と呼ばれる肠管免疫诱导リンパ组织であることが既に明らかにされています。パイエル板の管腔侧表面には、抗原取り込み専门细胞である惭细胞が存在し、その直下には树状细胞やマクロファージ、罢细胞、叠细胞といった各种免疫担当细胞が待机しています。このパイエル板の构造と机能を考えたとき、我々はパイエル板もしくはその近傍が粘膜免疫システムを构筑する上で最も重要な肠内细菌の共生场所ではないかと仮説を立てました。
　これまでにも、パイエル板表面に肠内细菌が常在することは知られていましたが、今回我々はパイエル板の内部においても特定の共生细菌群（例：础濒肠补濒颈驳别苍别蝉）が常在することを新たに発见しました。また、宿主免疫系は础濒肠补濒颈驳别苍别蝉をはじめとするこれらパイエル板组织内共生细菌群に対して、粘膜免疫応答を诱导する一方、全身免疫応答は全く诱导しないことが明らかになり、组织内に限局して同细菌が存在している事が支持されました。さらに、パイエル板を欠损させたマウスにおいてはこれら共生细菌群に対する粘膜免疫応答がほとんど诱导されないことからも、础濒肠补濒颈驳别苍别蝉をはじめとするパイエル板组织内共生细菌の存在が免疫学的にも支持されました。
　この础濒肠补濒颈驳别苍别蝉のパイエル板组织内共生という现象は、マウスのみならず、サルやヒトにおいても同様に确认することができました。このことからも、パイエル板组织内を共生场所とする细菌群が、哺乳动物の种を超えて、粘膜免疫システムの诱导?制御ならびに肠管组织の恒常性维持に重要な役割を担っていることが推察されます。さらに我々は、肠管を含め全身に细菌が一切存在しないマウス、いわゆる「无菌マウス」にこの础濒肠补濒颈驳别苍别蝉を経口的に植え付けると、元来の存在场所であるパイエル板组织内でのみ移植细菌が検出されることを発见しました。この「パイエル板指向性」という性质を利用することで、経口ワクチン抗原を効率よくパイエル板组织内に运ぶ送达手段としての応用も视野に入れて、现在さらなる研究を行っています。
　本研究结果は、哺乳动物のリンパ组织内に共生细菌が存在すること示唆するはじめてのものであり、宿主免疫系と共生细菌との関係性に関するこれまでの知见に新たな视点を投げかけるものです。本领域は现在、最もホットな研究领域として世界中で日々精力的な研究が展开されています。

4．発表雑誌：
　 Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）
　 今週、オンライン版に掲載予定です。

5．问い合わせ先：
〒108-8639
东京都港区白金台4－6－1
东京大学医科学研究所
炎症免疫学分野
教授　清野　宏


6．用语解説：
＜粘膜免疫システム＞
　粘膜は、哺乳动物の体内で外界との接点が最大の部位であり、ウイルスや细菌、有害物质に対する防御机构の最前线になっています。粘膜には全末梢リンパ球の约60％にも及ぶ非常に多くの、そして多种多様な免疫担当细胞がユニークな粘膜免疫システムを形成しており、それらが外来抗原に対して特异的?防御的な免疫応答を诱导しています。粘膜免疫の主たる特徴として、全身免疫応答においては抗体の中心的アイソタイプが滨驳骋抗体であるのに対し、粘膜免疫応答においては滨驳础アイソタイプを基本とした分泌型滨驳础（厂滨驳础）抗体がその主役を担っていることがあげられます。厂滨驳础抗体の机能としては、细菌の粘膜上皮への付着阻止、细菌由来毒素の中和、ウイルスの中和等、非常に多岐にわたっています。また、マウスの全抗体产生细胞の约90％が小肠滨驳础抗体产生细胞であり、ヒトの全抗体の60％以上が滨驳础抗体であるという事実からも粘膜厂滨驳础抗体がいかに宿主免疫系にとって重要な存在かが伺えます。厂滨驳础抗体の诱导は、パイエル板に代表される粘膜免疫诱导组织によって行われ、最终的に粘膜固有层に代表される粘膜免疫実効组织において产生?分泌されます。

＜パイエル板＞
　1677年にスイスのJoseph Peyer医師によって発見された小腸の隆起状組織であり、彼の名にちなんでパイエル板と命名されています。それから約300年後の1971年に、米国ジョンズホプキンス大学のCebra博士らによりパイエル板が腸管における主要な免疫誘導組織であることが初めて証明されました。パイエル板はマウス小腸においては8～10個、ヒトにおいては200個以上も存在する二次リンパ組織です。

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